Осложнения беременности и родов у женщин с гиперандрогенией. Что такое гиперандрогения
Достаточно значительная часть беременностей прерывается на сроке до двенадцатой недели, и одной из причин подобного считается гиперандрогения у женщин при беременности. Данное явление обозначает увеличение количества активных половых гормонов мужчины в женском теле. Однако не каждая женщина знает, что это - весьма большая проблема еще на этапе планирования, хоть данный синдром заметен даже визуально. В статье мы обсудим вопрос беременности и синдрома гиперандрогени у женщин.
Какие гормоны для чего нужны?
Гормоны представляют собой высокоактивные вещества, они требуются для поддержания нормальной работы половых органов и благодаря ним формируются вторичные половые признаки. У каждой женщины при нормальных условиях всегда имеется незначительное количество активных андрогенов - мужских половых гормонов. Помимо этого, эти гормоны являются необходимыми для нормального функционирования систем и органов. Однако если их становится слишком много - это становится проблемой.
Гиперандрогения у женщин или повышение мужских половых гормонов бывает из-за продуцирования их в надпочечниках, яичниках. При проблемах надпочечника это зачастую врожденный дефект, он вызван дефицитом нескольких ферментов, помогающих синтезу гормонов.
А у яичниковой гиперандрогении у женщин причины появления являются обычно приобретенными под воздействием множества факторов в ходе полового созревания.
Если беременной женщине выставляется диагноз гиперандрогении, они часто по этому поводу тревожатся, и следует определить - врожденная или приобретенная данная проблема. Однако дать ответит на этот вопрос в период беременности достаточно сложно, требуется проведение лабораторных исследований. Главной задачей становится нормальное вынашивание ребенка, в особенности, если есть угроза прерывания беременности. В таком случае требуется уменьшение уровня гормонов. А когда есть гиперандрогения, а беременности угрозы нет, врачом может быть назначено лечение в превентивных, профилактических целях. Обращайтесь в нашу клинику, и наши квалифицированные специалисты определят для вас наиболее оптимальный вариант лечения, чтобы вы нормально выносили здорового малыша.
Гиперандрогения у женщин - симптомы
Рекомендуется определить и пролечить данное состояние еще на этапе планирования, в особенности если есть внешние проявления повышения уровня мужских половых гормонов - повышенное оволосение на лице, в области сосков, но средней линии живота, на бедрах и голенях. Вообще, это - мужские признаки. Кожный покров при гиперандрогении обычно жирный, много угрей, поры на лице расширены, могут начать выпадать волосы в области верхней трети головы, иногда нарушается менструальный цикл.
Во время беременности синдром гиперандрогении и повышение гормонов является опасным, поскольку беременность может прерываться на ранних сроках, иногда совершенно незаметно для женщины. Так происходит из-за нарушения соотношений мужских и женских фракций гормонов, а увеличение андрогенов не дает плодному яйцу возможность удерживаться в области матки. Угроза беременности выражается кровянистыми выделениями, болевыми ощущениями пояснице и внизу живота, ослабевают признаки беременности - проходит рвота и тошнота, пропадает набухание грудей.
Приблизительно к 12-14 недели происходит инволюция желтого тела, которое представляет собой особое место в яичнике, определяющее развитие беременности на ранних сроках. В нем вырабатывается прогестерон, а после его затухания данную функцию возьмет на себя постепенно плацента. И в итоге начала функционирования плаценты увеличивается уровень женских гормонов - в том числе прогестерона и эстрогенов, постепенно возрастая к родам. Со времени формирования плаценты вероятность прерывания беременности по причине андрогенов снижается уже достаточно резко.
Вновь возникает данная проблема на сроке после 18-20 недель - в период, когда в работу начинает включаться система - «мама-плацента-ребенок», которая содействует обеспечению матери и малыша эстриолом, который представляет собой гормон беременности. Начинают свою активную работу надпочечники плода, и вырабатывается особенный гормон, обладающий слабым андрогенным эффектом. У него уровень увеличивается в два и больше раза в сравнении с не беременными, однако в крови его достаточно мало - его активно расходуют ткани. Некоторая часть данного вещества в тканях образует мужской гормон тестостерон. Опять может появиться проблема с увеличением уровня тестостерона, снова возникает угроза беременности. Причем совершенно не важно, у вас гиперандрогения при беременности мальчиком или девочкой.
Иногда это вызывает проявление истмико-цервикальной недостаточности. Данное состояние характеризуется тем, что шейкой матки перестает удерживаться растущий плод и она начинает раскрываться, даже может выходить плодное яйцо. Некоторая опасность может возникнуть и н последних сроках беременности - излишек мужских гормонов часто вызывает преждевременное отхождение вод и начало преждевременных родов.
Каким образом проводится диагностика
Подтвердить данное состояние можно с помощью лабораторного анализа - выявления в плазме числа активных мужских половых гормонов. Исследование проводится при угрозе прерывания, а также при обследовании. Но выявить их непросто - можно выявить в суточной моче частично активные метаболиты. Это достаточно несложная и весьма показательная методика исследования, хотя и утомительная. В моче определяется уровень особенного состава. Это тестирование с начала его открытия не потеряло своей актуальности.
Гиперандрогения у женщин: лечение
Не каждой женщине с признаками андрогении необходимо лечение, поскольку многие успешно рожают по нескольку малышей. Необходимость лечения появляется при угрозах прерывания невынашивания беременности или бесплодии, появившимся на фоне андрогении. Однако, выбрать терапию при беременность блокировать и достаточно непросто - поскольку спектр лекарственных препаратов не очень велик. Нужно временно синтез или воздействие андрогенов, для этого применяются гормоны глюкокортикоиды, поскольку никаких других во время беременности использовать нельзя. По механизму воздействия они подавляют функцию гипофиза, который расположен в головном мозге особенной эндокринной железы, управляющей выработкой андрогенов. Это понижает стимул к надпочечнику на синтез андрогена и понижает его уровень в тканях и плазме крови. Дозировка подбирается врачом, исходя из уровня проблемы по полученным результатам лабораторных исследований. Обычно начинают лечение с минимально возможной дозировки и контролируют самочувствие.
Естественно, женщины боятся употреблять гормоны, в особенности - в первые недели беременности, в период, когда сформировываются основные системы и органы малыша, переживая о рождении ребенка с отклонениями. Однако сейчас уже однозначно доказано, что данными препаратами не оказывается влияние на развитие ребенка, а множество детей, рожденных после подобной терапии, сейчас уже рожают детей сами. Поэтому на лечение гиперандрогении у женщин отзывы обычно только положительные. Но все равно, таблетки назначают лишь по наличию строгих показаний и с точным соблюдением доз. Во всех препаратах на сегодняшний день ставится предостережение для беременных, и доктора назначают лекарства, исходя из проведенных клинических испытаний, а также опыта использования препаратов. При наличии малейших сомнениях терапия отменятся.
В нашей клинике проводится детальное исследование пациентов, по результатам которого назначается наиболее щадящий, но при этом эффективный курс лечения. Поэтому будущая мамочка может не переживать ни о своем здоровье, ни о состоянии своей крохи.
Лечение проводится в течение всей беременности, учитывая врожденный дефект патологии. Если прекратить прием дексаметазона, беременность может не прерваться за счет того, что плод возьмет на себя снабжение глюкокортикоидами. В связи с этим может быть внутриутробно гиперфункция коры надпочечников, а в момент стресса (родовой процесс) ребенок может погибнуть. При патологоанатомическом исследовании находят атрофию коры надпочечников. Поэтому, если под влиянием терапии дексаметазоном уровень 17КС снижается больше, чем нам бы хотелось, доза дексаметазона может быть уменьшена до 1/ 4 таблетки через день, но прекращать прием нецелесообразно. Особое внимание следует уделять срокам беременности 13,24 и 28 недель. Эти сроки связаны с вступлением плодовых эндокринных органов в активную продукцию, что может провоцировать повышенную продукцию андрогенов. На 3-4день после родов постепенно снижают дозу дексаметазона и прекращают терапию на 7-8 день после родов.
При адреногенитальном синдроме с нормальным уровнем 17КС или 17ОП, но с повышенным уровнем ДЭАС, терапию дексаметазоном можно проводить только до 16 недель беременности (считая с овуляции). К этому моменту плацента завершает свое развитие, и уже стероидогенез обеспечивает достаточно эстрогенов, так что доля надпочечников в их продукции не столь существенна.
Назначение препаратов прогестероновго ряда при гиперандрогении надпочечникового генеза нецелесообразно, так как у них, как правило, наблюдается гиперпрогестеронемия. Необходим контроль состояния шейки матки, так как возможна истмико-цервикальная недостаточность, которая наблюдается у 2/3 беременных с адреногенитальным синдромом, в том числе при ее стертых проявлениях. В процессе беременности проводится контроль состояния плода и профилактика плацентарной недостаточности с I триместра. При разработке тактики ведения родов следует обратить внимание на особенности строения таза, так как у пациенток с гиперандрогенией строение таза с сужением выхода, что может осложнить течение родов. При крайне отягощенном анамнезе, тазовом предлежании и анатомических особенностях таза целесообразно родоразрешение путем операции кесарева сечения. При рождении ребенка необходимо сообщить неонаталогу о дозах и длительности приема дексаметазона, так каку ребенка может быть синдром отмены глюкокортикоидов.
Учитывая, что пациентки с адреногенитальным синдромом могут передать данный ген плоду, необходима пренатальная диагностика, которую мы проводим одновременно с диагностикой у плода болезни Дауна. В 17-18 недель проводится исследование крови матери для определения уровней альфа фетопротеина, хорионического гонадотропина и 17ОП. При повышенном уровне 17ОП необходимо сделать амниоцентез и определить уровень 17ОП в амниотической жидкости. При высоком уровне 17ОП диагностируется адреногенитальный синдром у плода. К сожалению, по современным тестам можно поставить диагноз, но очень трудно определить степень тяжести адреногенитального синдрома, которая может быть от неклассической легко; формы заболевания до сольтеряющей тяжелой формы адреногенитального синдрома. Вопрос о том, сохранять ли беременность или прерывать в связи с адреногенитальным синдромом у плода решают родители
В случае если у матери нет адреногенитального синдрома, но муж носитель гена адреногенитального синдрома и в семье были рождения детей с адреногенитальным синдромом, то в мировой практике принята следующая тактика. Пациентка получаетдексаметазон с момента диагностики беременности (чем раньше, тем лучше) для профилактики вирилизации у плода, в случае если он болен адреногенитальным синдромом.
Тактика ведения беременности у пациенток с яичниковой и смешанной формой гиперандрогении
При наступлении беременности необходим строгий контроль, так как наиболее частым осложнением является угроза прерывания беременности, по нашим данным, у 36 % пациенток. Определение уровня и динамики хорионического гонадотропина, ДЭА-С, 17КС, Е2 и Р необходимо для подбора гормональной терапии.
Терапия дексаметазоном должна быть предложена для уменьшения сочетанного действия андрогенов на развитие эмбриона. Гиперандрогения в гораздо большей степени нарушает развитие эмбриона, чем та доза глюкокорткоидов, которую мы рекомендуем применять - не более 0,5 мг дексаметазона. Учитывая в анамнезе НЛФ и тех, кому проводили стимуляцию овуляции, целесообразно назначать Дюфастон или Утрожестан в обычных дозах. При низких уровнях хорионического гонадотропина можно вводить поддерживающие дозы хорионического гонадотропина. Назначение гормональных препаратов должно быть под контролем уровня 17КС. Назначение Дюфастона или Утрожестана показано при относительной гиперэстрогении, когда отношение Б и Р больше 1,5. Если отношение в нормальныхуровнях, то лечение гестагенами можно не назначать. Гормональную терапию гестагенами мы прекращаем в 16недельбеременности, когда завершается формирование плаценты.
При яичниковой форме гиперандрогении лечение дексаметазоном может быть прекращено после 16 недель, а при смешанной форме продолжено практически до конца беременности - до 35-36 недель. Нередко в конце беременности может развиться токсикоз второй половины беременности (по нашим данным, это осложнение было у 34,2% пациенток этих групп), в связи, с чем лечение дексаметазоном мы считаем непоказанным после 35-36 недель. Однако во всех случаях угрозы преждевременного прерывания беременности лечение глюкокортикоидами должно быть продолжено.
При ведении второго триместра беременности необходим контроль состояния шейки матки из-за возможности истмико-цервикальной недостаточности, которая составила, по нашим данным, 30,8%. В связи с тем, что истмико-цервикальная недостаточность функциональная, необходим не только контроль по данным УЗИ, но и оценка состояния шейки матки при влагалищном исследовании.
С первых недель беременности необходима профилактика плацентарной недостаточности, возможной активации вирусно-бактериальной инфекции.
Несмотря на подготовку к беременности, тщательный контроль во время беременности и рациональную терапию, сохранить беременность и благополучно родоразрешить живым ребенком удалось 76,8% женщин с яичниковой гиперандрогенией, у 77,8% при смешанной гиперандрогении и у 92% с надпочечниковой гиперандрогенией.
В результате дифференцированной реабилитационной терапии у пациенток с разными формами гиперандрогении частота вторичного бесплодия снизилась в 4 раза (с 36,4% до 9,3%) самопроизвольного прерывания беременности в 11 раз (с 63,6% до 5,7%). Наиболее оптимальные результаты терапии были достигнуты у женщин с надпочечниковой гиперандрогенией.
По данным многих исследователей, после родов у большинства женщин с гиперандрогенией патологический симптомокомплекс вновь проявляется. В настоящее время не существует методов терапии, позволяющих излечить пациенток. В связи с тем, что гиперандрогения в клинике невынашивания носит менее тяжелый характер, чем в клинике бесплодия, значительный интерес представляли вопросы восстановления менструальной и репродуктивной функций с учетом благополучно и неблагополучно завершенной беременности.
В исследованиях было показано, что состояние менструальной и генеративной функций в отдаленные сроки зависело как от исхода беременности, так и от формы гиперандрогении. У женщин с прервавшейся беременностью в дальнейшем значительно ухудшалась менструальная функция вплоть до аменореи, прогрессировал гирсутизм, отмечалось достоверное увеличение ДЭА, пролактина, кортизола в плазме крови. У большинства из них (67,7%) наступило стойкое вторичное бесплодие, которое по частоте в 8 раз превышало бесплодие после успешных родов.
Успешное завершение беременности способствовало восстановлению у большинства женщин, нарушенного в прошлом менструального цикла, стойкой нормализации уровней андрогенов и благоприятному завершению у 74,5% нормальных повторных родов без корригирующей гормональной терапии. Рецидив спонтанного прерывания беременности был у 15,7% женщин со смешанной формой гиперандрогении.
Благополучное завершение беременности у больных с гиперандрогенией с невынашиванием беременности указывает на функциональный характер нарушений или нерезко выраженную форму патологического процесса. При оценке состояния органов-мишеней, с учетом благополучных родов и неблагоприятных исходов беременности, были получены следующие данные: у каждой 3-й пациентки (31,4%) выявлены гиперпластические процессы в матке и молочных железах. У пациенток со смешанной (35,7%) и яичниковой (48%) гиперандрогенией патологические процессы в гормональнозависимых органах отмечались в 3-4 раза чаще, чем у женщин с надпочечниковой гиперандрогенией (11,9%).
Среди пациенток с надпочечниковой гиперандрогенией преобладали фиброзно-кистозные мастопатии и заболевания щитовидной железы, у женщин с яичниковой формой - гиперпластические заболевания матки, патология сердечно-сосудистой системы. Эти заболевания в 1,5-4 раза были чаще у женщин, у которых не удалось восстановить репродуктивную функцию. При оценке состояния детей, рожденных женщинами с гиперандрогенией, в зависимости от вида гиперандрогении и длительности лечения глюкокортикоидами в период становления их репродуктивной функции (с момента рождения до 25 лет), было выявлено, что все дети росли и развивались нормально, отставаний в психическом и физическом развитии не отмечено. В структуре заболевания детей до 4-5 лет преобладали слабовыраженный экссудативный диатез, аллергия и простудные заболевания, в старших возрастных группах - заболевания желудочно-кишечного тракта и органов дыхания, которым наиболее часто было подвержено потомство матерей с яичниковой и смешанной формами гиперандрогении. Однако удельный вес этих заболеваний не превышал частоту в общей популяции. Прослежена тесная связь частоты этих заболеваний с такими факторами как особенности вскармливания, склонность родителей к такой же патологии, возраст матери к моменту рождения ребенка (старше 35 лет) и не выявлено зависимости от наличия или отсутствия, а также длительности, терапии глюкокортикоидами у матери при беременности.
Вместе стем, период становления менструальной и репродуктивной функций у потомства женщин с яичниковой и смешанной формами гиперандрогении не получавших глюкокортикоиды, характеризовались целым рядом осложнений: ранним и поздним менархе (25%), олигоменореей (36,6%), ановуляцией (33,3%), различными эндокринными нарушениями (45,4%), гирсутизмом (27,3%), мелко-кистозными изменениями яичников (18,5%), избыточным уровнем андрогенов (43,7%).
«Fic Medical»).
Т.С. КАЧАЛИНА
Кафедра акушерства и гинекологии (зав. - проф. Т.С.
Качалина) Нижегородской государственной медицинской академии
Hyperandrogeny
and miscarriage
T.S.
KACHALINA
В статье представлены патогенез и клинические особенности
различных форм синдрома гиперандрогении, ведущим проявлением которого являются
серьезные нарушения функции репродуктивной системы женщины (бесплодие,
невынашивание беременности). Указаны мероприятия по подготовке пациенток к наступлению
беременности и тактика ее ведения при различных формах гиперандрогении.
Подчеркнуто, что предпочтительным средством для гестагенной поддержки при
беременности на фоне гиперандрогении является утро-жестан (фирма
«Fic Medical»).
The
paper deals with the pathogenesis and clinical features of different forms of
hyperandrogeny whose leading manifestation is severe female reproductive
dysfunction (infertility, miscarriage). It shows measures for preparation of
females for the occurrence of pregnancy and its management policy in different
forms of hyperandrogeny. Emphasis is laid on the fact that utrogestan («Fiс Medical») is the drug of choice for
gestagenic support during pregnancy.
Гиперандрогения или гиперандрогенемия - это повышенный
уровень мужских половых гормонов в крови женщины. Андрогены - стероидные
соединения с андрогенной и метаболической активностью, к ним относятся
дегидроэпиандростерон и его сульфат, андростендион, андростендиол, тестостерон
и 5?-дигидротестостерон. Исходным соединением для биосинтеза андрогенов, как и
всех стероидных гормонов, служит стероидный спирт холестерин (холе-стерол),
который поступает в организм человека с продуктами животного происхождения или
синтезируется в печени. Источником андрогенов в организме женщины являются
яичники (клетки внутренней теки и стромы) и сетчатая зона коры надпочечников.
Основные андрогены яичников - тестостерон (7) и андростендион (А),
надпочечников - дегидроэпиандростерон. Кроме того, андрогены у женщины
образуются в результате периферического метаболизма стероидов в коже, печени,
мышцах, аденоцитах.
Периферическое взаимопревращение яичниковых и
надпочечниковых андрогенов ведет к трансформации низкоактивных андрогенов в
более активные: из ДЭА (дегидроэпиандростерон) и ДЭА-С (дегидроэпиандростерона
сульфата) в андростендион и в конечном итоге в тестостерон и дегидротестостерон
(схема 1).
Одна часть тестостерона образуется в результате
яичникового и надпочечникового синтеза, другая - в результате периферического
превращения его предшественников (см. схему ]).
Синдром гиперандрогении характеризуется появлением у
женщины под действием андрогенов признаков, характерных для мужчин. Он
проявляется в следующих симптомах:
* рост волос на лице и теле по мужскому типу;
* появление на коже акне;
* выпадение волос на голове (алопеция);
* изменение телосложения (маскулинизация) с расширением
плечевого пояса и сужением объема бедер;
* гипертрофия клитора (клиторомегалия) - крайняя степень
маскулинизации.
Как правило, симптомы андрогенизации возникают и
прогрессируют на фоне дефеминизации, которая проявляется аменореей, бесплодием,
атрофией молочных желез.
Однако следует помнить, что выраженность симптомов
маскулинизации далеко не всегда отражает степень гиперандрогении, так как
биологический эффект действия гормона зависит не только от концентрации
связанной или свободной его формы, а и от активности 5?-редуктазы, лимитирующей
скорость превращения тестостерона в его биологически активную форму - дигидротестостерон,
от количества андрогенных рецепторов в клетках-мишенях.
Гиперандрогения (схема 2) может быть истинной, что
подтверждается повышением уровня андрогенов в биохимических жидкостях, а может
быть транспортной, связанной со снижением секс-стероидсвязывающего глобулина
(СССГ); рецепторной, обусловленной увеличением количества андрогенных
рецепторов в тканях-мишенях и ятрогенной (на фоне приема анаболических
стероидов, препаратов андрогенных гормонов).
Образование тестостерона.
В свою очередь истинная гиперандрогения может быть
яичникового или надпочечникового происхождения и иметь функциональный или
опухолевый генез. В многочисленных исследованиях установлено, что
гиперандрогения приводит к серьезным дефектам функционального состояния
репродуктивной системы женщины. Так, 50-70% случаев аномалий менструального
цикла, 60-74% эндокринного бесплодия и 21-32% невынашивания беременности
связаны с нарушением секреции и метаболизма мужских половых гормонов. Велик
удельный вес гиперандрогении и в структуре причин привычного невынашивания
беременности .
Следует особо отметить, что для невынашивания характерны
стертые, неклассические формы гиперандрогении, которые представляют большую
сложность в выявлении основного источника избытка андрогенов и в определении
тактики ведения пациенток .
Гиперандрогения надпочечникового генеза, ее стертые формы
(неклассические, стертые формы адре-ногенитального синдрома - АГС) являются
ведущим фактором невынашивания у 30% женщин с гиперандрогенией. Эти состояния
связаны с врожденным дефектом фермента 21-гидроксилазы, что нарушает синтез
гормонов в коре надпочечников и приводит к функциональной гиперандрогении. На
надпочечниковый источник андрогенов указывает высокий уровень в крови 17?
-гидроксипрогестерона (17? -ГОП) и де-гидроэпиандростерона сульфата (ДЭА-С).
Известно, что андрогены выделяются с мочой в виде
метаболитов, объединенных в группу 17-кето-стероидов (17-КС). По их уровню
можно лишь косвенно судить о выраженности гиперандрогении, но не об источнике.
У пациенток с привычным невынашиванием беременности на
фоне надпочечниковой формы гиперандрогении вне беременности имеет место
повышение уровня 17? -ГОП, ДЭА в крови, 17-КС в моче. Проба с дексаметазоном
приводит к значительному снижению содержания этих гормонов.
Клинические признаки вирилизации у этих женщин выражены
слабо. У 76,2% пациенток в анамнезе было привычное невынашивание, у 24% -
вторичное бесплодие. Особо следует отметить, что клиническим маркером
надпочечниковой гиперандрогении является неразвивающаяся беременность.
Гиперандрогения яичникового генеза (СПКЯ - синдром
поликистозных яичников) составляет 12-14% среди причин невынашивания
беременности, связанных с гиперандрогенией. Как известно, клиническая картина
данной патологии достаточно яркая и проявляется наличием нерегулярных
менструаций, бесплодием, гирсутизмом. Беременность наступает после успешного
лечения стерильности. Почти у 50% пациенток с СПКЯ отмечаются ожирение,
гиперинсулинемия и инсулинорезистентность. Более чем у 75% больных с данной
патологией при УЗИ отмечается увеличение яичников с характерной эхоскопической
картиной (гиперплазия стромы, наличие более 8 атретических фолликулов диаметром
от 5 до 10 мм, расположенных по периферии под утолщенной капсулой). Характерными
гормональными параметрами являются высокая концентрация ЛГ, повышение индекса
ЛГ/ФСГ, повышение уровня яичниковых андрогенов.
Формы гиперандрогении.
Смешанная форма гиперандрогении составляет 57- 58%
случаев в группе женщин с гиперандрогенией и привычным невынашиванием
беременности. Клиническая картина включает симптомы, характерные для пациенток
с надпочечниковой и яичниковой формами гиперандрогении.
Характерными гормональными критериями являются выраженное
повышение уровня ДЭА (дегидроэпиандростерон) в крови и умеренная транзиторная
гиперпролактинемия. Секреция 17?-ГОП и экскреция 17-КС с мочой незначительно
превышают физиологические показатели.
Применение пробы с дексаметазоном и хориони-ческим
гонадотропином позволяет выявить смешанный характер гиперандрогении, а именно:
тенденцию к росту уровня 17-КС, достоверное увеличение содержания Т и 17?-ГОП
после стимуляции хорионическим гонадотропином на фоне приема дексаметазона.
Необходимо подчеркнуть, что проблему привычного невынашивания
беременности, в том числе связанную с гиперандрогенией, нельзя решить во время
беременности. До ее наступления необходимо установить основной источник
гиперпродукции мужских половых гормонов, провести патогенетическую терапию
выявленных нарушений, а затем с ранних сроков гестации до родоразрешения
осуществлять строгий динамический контроль с соответствующей коррекцией
имеющихся нарушений.
Подготовка к беременности пациенток с надпочечниковой
формой гиперандрогении. При установлении диагноза стертой формы АГС назначается
дексаметазон в дозе от 0,125 мг до 0,5 мг под контролем за уровнем 17-КС в моче
и ДЭА (дегидроэпиандростерона) в крови. Одновременно с назначением
дексаметазона целесообразна метаболическая терапия с фолиевой кислотой. В
отсутствие наступления беременности в течение 3 мес рекомендуется на фоне
приема дексаметазона проведение индукции овуляции клос-тилбегитом.
Подготовка к беременности пациенток с яичниковой формой
гиперандрогении. Подготовка пациенток с данной патологией к беременности
заключается по существу в лечении у них бесплодия, что осуществляется в
несколько этапов. Так, при наличии метаболического синдрома и СПКЯ терапию
следует начинать с мероприятий по снижению массы тела и преодолению
инсулинорезистентности (метформин 1000-1500 мг/сут).
Из средств, оказывающих антиандрогенное действие,
целесообразно назначить диане-35, а также прогестины без андрогенной активности
(дезогестрел, гестодин). Учитывая смешанный характер гиперандрогении, на
следующем этапе назначают дексамета-зон по 0,5 мг в течение 3 мес.
В отсутствие беременности решается вопрос об индукции
овуляции клостилбегитом. При повышенном уровне пролактина в схему индукции
овуляции включается парлодел с 10-го по 14-й день цикла в дозе 2,5 мг 2 раза в
день.
Если беременность не наступила, вопрос решается
индивидуально в пользу или назначения прямых индукторов овуляции, или
хирургического вмешательства на яичниках, или ЭКО.
Тактика ведения беременности при надпочечниковой форме
гиперандрогении. Учитывая врожденный характер стертой формы АГС
(адреногенитальный синдром), лечение дексаметазоном в индивидуально подобранной
дозе, которая, как правило, не превышает 0,5 мг, проводят в течение всей
беременности. Даже при снижении уровня 17-КС в моче прием дексаметазона
прекращать не следует, нужно лишь снизить его дозу. Особое внимание следует
уделять беременной в сроках 13, 24 и 28 нед, когда в эндокринных органах плода
начинается активная продукция гормонов, что может сопровождаться повышенной
экскрецией андрогенов.
На 3-4-й день после родов дозу постепенно снижают и
прекращают прием дексаметазона на 7-8-й день после родов. Назначение препаратов
прогестеронового ряда при гиперандрогении надпочечникового генеза
нецелесообразно, так как у пациенток, как правило, наблюдается
гиперандрогенемия.
У 2/з беременных с АГС имеет место истмико-цервикальная
недостаточность, которая в ряде случаев корригируется хирургическим путем. В
процессе гестации необходимы контроль за состоянием плода, профилактика
фетоплацентарной недостаточности (ФПН). Учитывая, что пациентки с АГС могут
передать АГС плоду, необходима пренатальная диагностика.
В 17-18 нед беременности проводят исследование крови
матери для определения 17? -ГОП. При повышенном уровне гормона в крови
определяют концентрацию его в амниотической жидкости. Если содержание 17? -ГОП
в амниотической жидкости повышено, диагностируют АГС у плода. К сожалению, по
уровню 17? -ГОП невозможно определить степень тяжести АГС (легкая или
сольтеряющая тяжелая форма).
Вопрос о сохранении беременности в данной ситуации решают
родители.
Тактика ведения беременности при яичниковой и смешанной
формах гиперандрогении. С установления факта беременности следует определять в
динамике в крови концентрацию ХГ (хорионический гонадотропин), Е2 (эстрадиол),
П (прогестерон), ДЭА (де-гидроэпиандростерон), в моче - 17-КС для подбора
корригирующей гормональной терапии.
Лечение дексаметазоном необходимо проводить с момента
установления беременности для уменьшения сочетанного действия андрогенов на
развитие эмбриона. Гиперандрогения в значительно большей степени нарушает его
состояние, чем та доза глюко-кортикоидов, которая рекомендуется для применения
(0,5 мг). Назначение его проводится под контролем за уровнем 17-КС в моче.
При яичниковой форме гиперандрогении лечение
дексаметазоном чаще прекращают в 16-18 нед беременности, при смешанной форме
продолжают до 35-36 нед. Однако при наличии симптомов угрозы прерывания
беременности терапия глюкокортикоидами должна быть продолжена.
При сниженном уровне ХГ целесообразно введение
поддерживающих доз ХГ. При нормальном содержании П лечение гестагенами не
показано. При сниженных уровнях П и при относительной гиперэстрогенемии
(Е2/П>1,5) показано назначение гестагенов .
Препаратом выбора, единственным средством для гестагенной
поддержки при беременности на фоне гиперандрогении является утрожестан
(фирма «Fiс Medical»).
Утрожестан представляет собой натуральный
микронизированный (т.е. в микрогранулах) прогестерон, выпускающийся в виде
капсул для перорального и интравагинального применения. При интравагинальном
введении препарата абсорбция микронизированного прогестерона происходит быстро,
и высокий уровень прогестерона в плазме наблюдается уже через 1 ч после
введения капсулы.
Утрожестан в отличие от синтетических аналогов имеет
выгодные преимущества: не обладает антигонадотропной активностью, не влияет на
липидный профиль, артериальное давление, метаболизм углеводов; благодаря
выраженному антиальдостероновому эффекту не вызывает задержку жидкости в организме,
а входящий в его состав микронизированный прогестерон полностью идентичен
натуральному, что обеспечивает практически полное отсутствие побочных эффектов.
Физиологическое действие утрожестана обусловлено сохранением в молекуле первых
двух колец с наличием между этими кольцами двойной связи между 4-м и 5-м
атомами углерода. Это обеспечивает его антиандрогенный эффект за счет
блокирующего влияния на активность фермента 5? -редук-тазы. Все это оказывает
положительное воздействие на течение беременности. Следует отметить, что
синтетические прогестины не способны блокировать активность 5? -редуктазы,
поэтому во время беременности не применяются. Обычная доза утрожестана
составляет 200-300 мг/сут, при этом может быть использован любой из двух путей
введения препарата. Для купирования симптомов угрозы прерывания беременности
более эффективным является сочетание интравагинального введения утрожестана с
приемом его внутрь. При привычном невынашивании беременности препарат может
назначаться до 20 нед беременности.
У пациенток с сочетанной формой гиперандрогении нередко
отмечается истмико-цервикальная недостаточность, требующая хирургической
коррекции. С первых недель беременности необходима профилактика плацентарной
недостаточности и возможной активации бактериально-вирусной инфекции.
Итак, рациональная подготовка к беременности, тщательный
контроль за течением гестационного процесса с проведением корригирующей
патогенетической терапии способствуют благополучному завершению беременности в
76-78% случаев при яичниковой и смешанной формах гиперандрогении и у 92%
пациенток с избыточной продукцией мужских половых гормонов надпочечникового
генеза.
ЛИТЕРАТУРА
1. Сидельникова
В.М. Привычная потеря беременности. М 2002; 12- 130.
2. Раисова А.Г.
Невынашивание беременности у женщин с гиперан- дрогенией. М 1990; 170.
3.Брюно де Линьер. Рос вестн акуш-гин 2003; 3: 27-30.
Информация для профессионалов здравоохранения!
Соглашение об использовании
октябрь 2004
medi.ru »» Фармацевтические компании »» ФИК Медикаль »»
Безен Интернасьональ »» Утрожестан
Среди гормональных нарушений, приводящих к невынашиванию беременности, очень большое место занимает гиперандрогения - патологическое состояние, обусловленное изменением секреции и метаболизма андрогенов. По данным многочисленных исследований, 46-77% нарушений менструального цикла, 60-74% эндокринного бесплодия и 21-32% невынашивания беременности в той или иной степени обусловлены гиперандрогенией. Одним из тяжелых последствий гиперандрогении является эндокринное бесплодие. Для невынашивания беременности характерны стертые «неклассические», «позднего начала» формы гиперандрогении, которые представляют наибольшую сложность в выявлении источника избыточного уровня андрогенов, оценке патогенеза, диагностики и тактики ведения.
Гиперандрогения надпочечникового генеза - ее «стертые» формы являются, по нашим данным, ведущим фактором невынашивания у 30% женщин с гиперандрогенией. Кора надпочечников состоит из трех зон; клубочковой зоны, вырабатывающей альдостерон; пучковой зоны, вырабатывающей кортизол; сетчатой зоны, вырабатывающей в большей степени андрогены и в меньшей степени кортизол. В процессе метаболизма дефект ферментных систем вызывает целый ряд нарушений на путях биосинтеза гормонов, что ведет к накоплению предшественников выше места дефекта ферментной системы. Передаваясь по наследству как аутосомно-рециссивный признак, такие дефекты затрагивают различные ферменты и вызывают их дефицит различной степени тяжести, что обусловливает разную тяжесть клинических проявлений.
Основными андрогенами, продуцируемыми надпочечниками являются ДЭА, ДЭА-С и андростендион. Они являются слабыми андрогенами, но в тканях организма, особенно в жировой, они конвертируются в андрогены более активные - тестостерон и дигидротестостерон и др.
Если для синтеза кортизола и минералокортикоидов роль АКТГ четко доказана, то для синтеза андрогенов необходимы еще какие-то стимулирующие факторы помимо АКТГ.
Введение дексаметазона, полностью подавляющее продукцию кортизола, не способно снизить уровень андрогенов ниже 20%, но тем не менее секреция андрогенов подавляется дексаметазоном быстрее чем кортизол, и быстрее восстанавливается, несмотря на то, что нет полного снижения их уровня. Было выявлено, что пролактин принимает участие в синтезе андрогенов, но не кортизола и андростендиона.
Инсулиноподобный фактор роста, по-видимому, стимулирует их уровень в плазме. Циркулирующие стероидные гормоны находятся в плазме в связанном с протеинами состоянии - кортикостерон-связывающим глобулином (CBG или транскортином), тестостерон-связывающим глобулином (TeBg) и альбумином. В свободном виде гормоны находятся в незначительном количестве.
Неклассические, стертые формы адреногенитального синдрома начинают проявляться в зрелом возрасте и напоминают синдром поликистозных яичников, но эти состояния необходимо дифференцировать, так как тактика ведения различна.
Андрогены выделяются с мочой в виде метаболитов, объединяемых в группу 17-кетостероидов. По уровню этих метаболитов можно судить об уровне гиперандрогении, но не об их источнике.
На надпочечниковый источник андрогенов указывает высокий уровень к 17а-гидроксипрогестерона и дегидроэпиандростерона-сульфата в крови. При диагностике этого нарушения, протекающего в стертой форме, возникает необходимость в функциональных тестах. Если уровень 17а-гидроксипрогестерона выше 500 ng/dl - дальнейшего тестирования не производят, диагноз ясен.
При уровне 17 ОНП более 200 ng/dl, но ниже 500 ng/dl проводится проба с АКТГ (0,25 мл АКТГ (синактен-депо) в/в, через час - контроль). Если уровень 17а-гидроксипрогестерона увеличивается более 1000 ng /dl , а по некоторым данным на 236-392%, то диагноз неклассической формы адреногенитального синдрома может быть определен.
Адреногенитальный синдром является аутосомно-рецессивным заболеванием и передается по наследству через гены 21-гидроксилазы, расположенные на коротком плече 6 хромосомы в зоне HLA (основного комплекса гистосовместимости). В настоящее время ген 21 гидроксилазы обозначают термином СУР21 и его гомоген - псевдоген СУР21Р.
Тесная связь между генами 21-гидроксилазы и системой HLA (B14.B35) позволяет выявить возможных носителей активных генов этой патологии в семьях риска.
Предполагают, что локус аллельных вариантов недостаточности 21-гидроксилазы определяет разную степень дефицита, что и приводит к фенотипически различным формам (классической, скрытой или стертой) этого заболевания.
При нарушении 11 beta-гидроксилазы - энзима, ответственного за превращения 11-деоксикортизола в кортизол и деоксикортикостерона в кортикостерон - снижается продукция кортизола и компенсаторно увеличивается уровень АКТГ и увеличивается продукция деоксикортизола и деоксикортикостерона, ДЭА и андростендиона.
Заболевание может проявляться в детородном возрасте при стертых его проявлениях и характеризуется гирсутизмом, менструальными нарушениями. При классической форме заболевание характеризуется очень ранним началом, иногда с момента рождения (сольтеряющая форма адреногенитального синдрома), выраженной вирилизацией, гипертензией и часто сопровождается миопатией, ретинопатией. Ген 11-гидроксилазы расположен на длинном плече 8 хромосомы, и связи с системой HLA не выявлено.
У всех больных повышено содержание андрогенов и дезоксикортизола в плазме, особенно после стимуляции в пробе с АКТГ.
Дефицит 3-бета-гидроксистероид дегидрогеназы наблюдается довольно редко, но этот энзим принимает участие в метаболизме и надпочечников, и яичников и ответственен за синтез прогестерона из прегненолона. В случае недостаточности этого фермента нарушается продукция кортизола, а избыток прегненолона превращается в дегидроэпиандростерон.
При частичном дефекте этой системы у взрослых женщин может быть незначительный гирсутизм (ДЭА и ДЭА-С слабые андрогены), но имеются нарушения менструального цикла, напоминающие нарушения при синдроме поликистозных яичников.
Эта форма адреногенитального синдрома наблюдается в основном при опухоли надпочечника. Чаще опухоль поражает один надпочечник, поэтому продукция кортизола и АКТГ поддерживается в состоянии баланса.
В случае развития гиперплазии сетчатой зоны коры надпочечников или образования в ней опухоли, которая ведет к атрофии других слоев надпочечника, адреногенитальный синдром может сочетаться с болезнью Аддисона - первичной недостаточностью коры надпочечников. При гиперплазии сетчатой и пучковой зон развивается адреногенитальный синдром и синдром Кушинга.
Однако такие тяжелые заболевания для невынашивания беременности не характерны.
Механизм прерывания беременности при стертых формах адреногенитального синдрома обусловлен нарушением процессов метаболизма гормонов, наличием ановуляции и неполноценной второй фазы менструального цикла, которая служит клиническим проявлением стертой формы адреногенитального синдрома. При классической форме заболевания наблюдается аменорея и бесплодие.
У пациенток с привычным невынашиванием с надпочечниковой формой гиперандрогении отмечались повышенные уровни 17-ОП, 17КС и ДЭА, что свидетельствовало о нарушении стероидогенеза по типу поздно возникающего адреногенитального синдрома с дефицитом 21-гидроксилазы. После пробы с дексаметазоном выявлено значительное снижение (соответственно на 80,9%, 92%, 75,8% и 90%) уровней 17КС, ДЭА, 17-ОП и кортизола. Неадекватное увеличение (на 236-392%) концентрации кортизола, ДЭА, 17-ОП после теста с АКТГ у женщин с невыраженными признаками гиперандрогенизма и незначительно измененным базальным уровнем гормонов выявило скрытые формы гиперандрогении надпочечникового генеза. У 90,5% пациенток этой группы был регулярный двухфазный менструальный цикл, невыраженный гирсутизм (гирсутное число 9,4±0,6), т.е. клинические проявления гиперандрогенизма были выражены слабо. У 76,2% пациенток в анамнезе было привычное невынашивание, и у 23,8% - вторичное бесплодие.
Гиперандрогения яичникового генеза - синдром поликистозных яичников выявлен только у 12,1% обратившихся в отделение невынашивания беременности в связи с прерыванием беременности в анамнезе после успешного лечения бесплодия.
В связи с осложненным течением беременности у этой категории больных мы решили остановиться и на этой форме гиперандрогении, хотя характерной особенностью ее является - бесплодие, нерегулярные менструации вплоть до аменореи, гирсутизм. Основным источником гиперпродукции андрогенов у этой группы больных являются яичники. Дисрегуляция цитохром р450с17-андроген-образующего фермента в яичниках и надпочечниках, по-видимому, является центральным патогенетическим механизмом развития синдрома поликистозных яичников.
Причины формирования синдрома поликистозных яичников остаются неясными. Полагают, что это заболевание начинается с адренархе. В период адренархе происходит стимуляция сетчатой зоны коры надпочечников (сравнимой с тем, что происходит при стрессе), что приводит к увеличению секреции надпочечниками андрогенов и, как следствие этого, усиление образования эстрогенов на периферии (жировая ткань, кожа). Повышенный уровень эстрогенов нарушает соотношение ЛГ/ФСГ, что стимулирует яичники к выработке андрогенов. Андрогенная основа этого синдрома смещается с надпочечников на яичники. Нарушение секреции андрогенов корой надпочечников наблюдается у 50% больных с синдромом поликистозных яичников, и эта сочетанная форма гиперандрогении наблюдается наиболее часто в нашей клинике при обследовании женщин с невынашиванием и гиперандрогенией.
Имеются данные о наследовании синдрома поликистозных яичников, как патологии сцепленной с Х-хромосомой.
Этот синдром не связан с нарушениями внутри системы гипоталамус-гипофиз-яичники. В результате ароматизации в периферических тканях избыточной продукции андрогенов повышается уровень эстрогенов, в основном, эстрона, нарушается соотношение EVE,. По механизму обратной связи тормозится уровень ФСГ и, соответственно, увеличивается уровень ЛГ, что ведет к дополнительной стимуляции андрогенов. В присутствии высокого уровня андрогенов начинается очень рано атрезия фолликулов. Атрезия фолликулов ведет к снижению ФСГ и увеличению ЛГ. При этом наблюдается усиление импульсной секреции ГнРГ, обусловленное снижением продукции прогестерона и диссоциацией опиоид-дофаминергических ингибиторных влияний. Не подвергающийся циклическим изменениям повышенный уровень эстрогенов обусловливает самоподдерживающееся состояние хронической ановуляции.
Примерно у половины больных с гиперандрогенией яичникового генеза имеется ожирение. У этих больных часто отмечается гиперинсулинемия и инсулино-резистентность, но это скорее обусловлено ожирением, а не гиперандрогенией. Инсулин изменяет стероидогенез вне зависимости от секреции гонадотропинов при синдроме поликистозных яичников. Инсулин и инсулин-подобный фактор роста I присутствует в овариальных стромальных клетках, и специфический дефект (снижение аутофосфориляции) при связывании инсулиновых рецепторов наблюдается у 50% больных с синдромом поликистозных яичников. В связи с этим, у больных с синдромом поликистозных яичников нередко наблюдается развитие диабета, и при беременности необходим контроль толерантности к глюкозе. Нормализация углеводного обмена может быть при снижении массы тела, при этом снижается и уровень андрогенов.
Диагностика синдрома поликистозных яичников основывается изданных клинического, гормонального обследования и данных УЗИ. По данным исследований, у больных с синдромом поликистозных яичников более выражены проявления андрогенизации: гирсутное число 15,2±0,6; повышен индекс массы тела (26,3±0,8). У всех пациенток отмечалась олигоменорея, ановуляция, значительное снижение генеративной функции (в анамнезе первичное бесплодие, а после прервавшейся беременности у 64,7% - вторичное бесплодие).
Гормональное обследование выявило у всех пациенток высокую концентрацию ЛГ, Т, увеличение уровня ФСГ. При УЗИ отмечено у 78,6% увеличение яичников с характерной картиной - увеличение объема яичников, гиперплазией стромы, более 10 атретичных фолликулов, размером от 5 до 10 мм, расположенных по периферии под утолщенной капсулой.
Смешанная форма гиперандрогении - эта группа больных наиболее неоднородна по содержанию гормонов (равно как и по клиническим параметрам). Среди контингента женщин с гиперандрогенией эта группа была наиболее многочисленной и составила 57,9%. Характерным для этой группы является достоверное увеличение уровня ДЭА (р
Клиническая картина у больных со смешанной формой гиперандрогении включала симптомы, характерные для пациенток с надпочечниковои и яичниковой гиперандрогенией. У 49,9% женщин менструальный цикл был нарушен (олигоменорея, аменорея), отмечалась ановуляция и бесплодие. По данным УЗИ у 46,1% пациенток этой группы были увеличены яичники и у 69,2% - мелкокистозные изменения характерные для синдрома поликистозных яичников.
Гирсутное число (18,3 ±1,0) и ИМТ (26,5±0,7) у больных с повышенным уровнем 17КС были достоверно выше таковых у женщин этой группы с нормальным уровнем 17КС. У большинства больных (96%) имелись изменения ЭЭГ, у 60,6% выявлены изменения на краниограммах. У каждой второй пациентки в жизни отмечены стрессовые ситуации, травмы, высокий инфекционный индекс.
Применение пробы с дексамвтазоном и хорионическим гонадотропином позволило выявить смешанный источник избыточного содержания андрогенов: тенденция к росту уровня 17КС, достоверное увеличение содержания тестостерона и 17-оксипрогестеронапосле стимуляции ХГ на фоне приема дексаметазона.
Данные медико-генетического исследования, проведенные у женщин с гиперандрогенией, показали, что у 14,3% женщин с надпочечниковой и смешанной формами гиперандрогении были выявлены семейные формы нарушений репродуктивной функции и гирсутизма. У родственников пациенток с этими формами гиперандрогении по сравнению с популяционными данными выявлено учащение бесплодия в 4 раза, невынашивания беременности - в 10 раз, нарушения менструального цикла - в 11 раз и гирсутизма - в 14 раз. У пациенток с яичниковой формой гиперандрогении генетическая природа заболевания была менее выражена. Вместе с тем у 50% больных родословная была отягощена гирсутизмом, нарушениями менструального цикла, самопроизвольными выкидышами и врожденными пороками развития.
Комплекс проведенных клинико-гормональных исследований у пациенток с различными формами гиперандрогении, страдающих невынашиванием беременности, показал, что эти формы, пo-существу, являются проявлением клинического полиморфизма единой патологии, зависящей от длительности и глубины патологического процесса и имеющей в своей основе единую первопричину - нарушение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниково-яичниковых взаимоотношений на различных этапах развития женского организма. Значительная роль в генезе этих нарушений принадлежит средовым факторам (различные заболевания, инфекции, травмы, психо-эмоциональный стресс и др.), которые являются триггером в реализации патологического процесса у больных с отягощенным генетическим фоном. Согласно полученным данным, больные с надпочечниковой гиперандрогенией могут быть отнесены к начальной стадии заболевания. Об этом свидетельствуют особенности клинико-гормонального статуса с незначительно выраженными симптомами андрогенизации, высокая частота реабилитированных больных. По мере углубления нарушений в системе гипоталамус-гипофиз-надпочечники в патологический процесс вовлекаются яичники с возникновением в них структурных и функциональных нарушений, что приводит к образованию более тяжелых смешанных форм патологии, представляющих значительные сложности в диагностике и лечении, и чрезвычайно большие сложности в ведении беременности у этого контингента больных.
Гистология после удаления полипа матке
Г кемерово где удаляют полипы шейки матки
Голодание при полипе матки
Головные боли при полипе матки
Гомеопатия и полипы в матке
Гормональное лечение полипов матки
Гормональные таблетки полипах матки
Грануляционный полип после удаления матки
Хирургическое лечение полипа шейки матки
Читать еще:
| Сообщений пока нет | Добавить сообщение |
Говоря об гиперандрогении, специалисты отмечают, что работая над этой проблемой они не имеют общих подходов, не пользуются общими классификациями.
Ошибочно считать, что гиперандрогения - патология современности. Картина Джузеппе де Риберы «Магдалена Вентура с мужем и сыном» (1631) свидетельствует, что симптомы гиперандрогении были известны давно не только врачам, но и художникам. В нашей стране гинекологи с должным вниманием к данной проблеме стали относиться только в последние десятилетия.
На сегодняшний день считается, что гиперандрогения - это болезнь возраста. Ее причинами являются научно-технический прогресс, стрессы, повышение психической активности, прогресс в лечении бесплодия (потомство рождается с теми же проблемами, что и у родителей).
Гиперандрогения является причиной 60-74% эндокринного бесплодия и 32% невынашивания беременности. Причем гиперандрогения надпочечникового генеза является фактором невынашивания у 30% пациенток с данной патологией, тогда как гиперандрогения яичникового генеза - у 12% пациенток, а смешанного - у 55% женщин.
Гиперплазия надпочечников
Гинекологи отказались от термина «адреногенитальный синдром». Вместо термина «врожденная дисфункция коры надпочечников» в среде гинекологов пользуются понятием «гиперплазия надпочечников». Это наследственное заболевание, которое развивается по аутосомно-рецессивному типу. У больных возбуждены два гена, кодирующие последовательность 21-гидроксилазы - основного фермента, участвующего в метаболизме андрогенов.Разнообразие мутаций, гетеро- и гомозиготное носительство определяют степень дефицита ферментной системы и фенотипическую картину заболевания. У носителя одного патологического гена данная патология может не проявиться.
Она манифестирует при наличии дефектных генов в обоих аутосомных хромосомах 6-й пары хромосом. Понимание этого момента является чрезвычайно важным для того, чтобы ответить на вопрос: кому и когда нужно применять глюкокортикостероиды во время беременности. Вопросы применения кортикостероидов во время беременности чрезвычайно дискуссионный. Многие специалисты отрицают необходимость их назначения.
Гинекологи выделяют классическую форму врожденной гиперплазии (с потерей соли и простую вирилизирующую) и неклассическую (скрытую и стертую). Акушеры-гинекологи чаще всего встречаются со стертой и скрытой формами неклассической гиперандрогении. Общим для этих форм является избыточная продукция андрогенов, угнетение выработки гонадотропинов, нарушение роста и созревания фолликулов, проявляется в недостаточности лютеиновой фазы (НЛФ).
Стертая форма гиперандрогении проявляется в пубертатный период. Беременность, если такая наступает, как правило прерывается на 7-8-м, 20-24-й неделе беременности. Часто встречается замершая беременность. Гормоны (17-ОП, ДГЭА, ДГЭА-С) или нормальные, или повышены, гиперандрогения выявляется с помощью базальных проб. Как правило, наблюдаются высокие уровни прогестерона и низкие уровни эстрогенов.
УЗИ признаки гиперандрогении
Особое внимание необходимо обратить на УЗИ-картину. В практике различают два типа изменений в яичниках: мультикистозные и склерополикистозные. Последние характерны для яичниковой формы гиперандрогении. Такие яичники большие, имеют склерозированную белковую оболочку, атрезированные фолликулы расположены под капсулой, увеличены оба яичника. Мультикистозные яичники несколько увеличены, белковая оболочка у них никогда не склерозированная, строма не увеличена. Такие яичники характерные для надпочечниковой гиперандрогении.
Скрытая форма гиперандрогении - постпубертатная гиперандрогения. Эта форма не вызывает затруднений для диагностики. Надо отметить, что беременность у пациенток с постпубертатный гиперандрогенией может закончиться родами. У 90% больных фиксируется двухфазный менструальный цикл без выраженных признаков гирсутизма, метаболического синдрома, на УЗИ диагностируются мультикистозные яичники, которые разбросаны по всей ткани яичников, строма не увеличена, капсула яичников не уплотнена. При лабораторной диагностике возможно увеличение уровня прогестерона, пролактин, как правило, повышен.
Смешанная форма гиперандрогении очень напоминает яичниковую гиперандрогению. Невынашивание беременности наблюдается на фоне синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) у 50% беременных. Причиной такой гиперандрогении, как правило, является стресс. У таких женщин наблюдаются клинические и лабораторные признаки надпочечниковой гиперандрогении.
Говоря о гиперандрогении, необходимо четко представлять показания для определения уровня андрогенов и их метаболитов. Прежде всего такая необходимость возникает при нарушениях ОМЦ, синдроме потери плода, невынашивании беременности, бесплодии, признаках вирилизации.
Для выявления надпочечниковой гиперандрогении следует определять уровни ДГЭА, ДГЭА-С, 17-ОП. Для диагностики яичниковой гиперандрогении диагностический поиск следует проводить в направлении определения тестостерона (общего и свободного).
Подготовка к беременности при гиперандрогении
Подготовка к беременности при надпочечниковой гиперандрогении проводится глюкокортикостероидами (дексаметазон, преднизолон). Иногда беременность наступает после проведения дексаметазоновой пробы. Если беременность после терапии кортикостероидами не наступает, показана стимуляция овуляции клостилбегитом. Допускается альтернативная схема лечения, в которую входят КОК с антиандрогенным эффектом и дексаметазон назначается с третьего цикла.Подготовка к беременности при яичниковой форме гиперандрогении более проблемная. Эта форма остается предметом дискуссий и входит в повестку дня всех конгрессов, посвященных эндокринной гинекологии. На первом месте в алгоритме подготовки на сегодня остается редукционная диета, которая сохраняет приоритетность перед метформином, который продолжает входить в перечень препаратов для лечения склерополикистозных яичников. Следует обратить внимание на группу нестероидных антиандрогенов (флутамид).
Несмотря на разговоры о целесообразности использования флутамида следует учитывать отсутствие доказательной базы его использования у женщин. При назначении препаратов прогестерона данной категории больных никогда нельзя быть уверенными, что при нарушении ферментных систем введенный экзогенно прогестерон не будет причиной образования других стероидных гормонов.
В таких случаях нужно назначать гестагены, которые не повторяют формулу прогестерона, например дидрогестерон. Возможно применение КОК с антиандрогенным эффектом. С целью стимуляции овуляции назначают клостилбегит. Эффекты от оперативного лечения наблюдаются в течение двух лет у 64,7% прооперированных пациенток. Для профилактики рецидивов заболевания рекомендованы дидрогестерон или КОК с антиандрогенным эффектом.
Смешанная форма гиперандрогении очень часто всплывает там, где безуспешно лечат яичниковую форму гиперандрогении.
Пациентки с гиперандрогенией должны быть в поле зрения врача всю свою жизнь, так как входят в группу риска аденокарциномы матки, сахарного диабета, артериальной гипертензии.
Принципиальным остается вопрос тактики ведения пациенток с гиперандрогенией при беременности в контексте назначения дексаметазона. Теоретически решение о тактике лечения должно избираться в зависимости от пола плода и его генетических исследований. Однако определить дефект гена врожденной гиперплазии коры надпочечников на сегодня невозможно, поэтому лечение проводится глюкокортикостероидами с учетом возможного заболевания плода.
Принципы, принятые в мировой практике. Пренатальное лечение дексаметазоном проводят всем беременным, начиная с первых недель беременности, если: у матери или отца есть классический вариант врожденной гиперплазии коры надпочечников; в анамнезе рождение ребенка с такой патологией. Целью лечения является предотвращение маскулинизации половых органов девочки, которая является реальной угрозой, если у плода женского пола развивается врожденная гиперплазия.
В данном случае важно понимать, что не андрогены матери действуют на ребенка, а мутантный ген и собственные антигены плода. Если на этапе прегравидарной подготовки лечат мать, то на этапе самой беременности - плод. Следует отметить, что лечение осуществляется дексаметазоном, поскольку именно этот препарат способен проникать через плаценту и не вызывать пороков развития плода. Дексаметазон не подавляет гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси плода. Эффективность лечения контролируется определением 17-КС, 17-ОП у матери (снижение их уровня свидетельствует об адекватной супрессии надпочечников).
Тактика ведения беременности при гиперандрогении
Тактика ведения беременности при надпочечниковой гиперандрогенией имеет три варианта.I вариант - на ранних сроках беременности проводится биопсия хориона, кариотипирование (HLA, CYP21B, C4A, C4B).
II вариант - амниоцентез на 17-18-й неделе для определения 17-ОП, андростерона, тестостерона в околоплодных водах, биопсия хориона для определения пола плода.
III вариант - неинвазивные методы диагностики (определение плодовой ДНК в материнской плазме, УЗИ плода на 12-17-й неделе беременности с целью определения пола и размеров надпочечников).
Следует отметить, что таким пациенткам при беременности не показаны гестагены, поскольку уровень эндогенного прогестерона у них достаточный или высокий. Дидрогестерон показан беременным с яичниковой гиперандрогенией до 20 недель беременности, но не показан дексаметазон.
Существует точка зрения, что в случае назначения кортикостероидов плод начинает обеспечивать мать глюкокортикостероидами, что приводит к атрофии надпочечников и является причиной гибели плода при родах.
Таким образом, необходимо как можно раньше определить пол плода, лечение следует продолжать до конца беременности при наличии плода женского пола.